서론

Edaravone 정맥주사는 ALS환자의 기능감소속도를 33% 줄인다는 결과를 토대로 2017년 FDA 승인을 받았다. 경구용 edaravone은 2022년 FDA승인을 받았다. MT-1186-A01연구를 통해 48주간 On/Off dosing regimen의 안정성과 내약성을 확인하였고, MT-1186-A03 연구를 통해 기간을 96주간 연장하여 장기간 사용에도 안전성에 문제가 없음을 확인하였다. MT-1186-A02 연구에서는 매일복용하는 것이 On/Off dosing regimen보다 우월함을 보였고, MT-1186-A04 연구는 좀 더 기간을 늘여서 시행하였다. 하지만 장기간 사용시 Edaravone의 효과를 보여주는 연구는 아직 없다.

연구방법

1) 대상
Edaravone 임상연구인 MT-1186-A01/A02/A03/A04 연구에서 Edaravone을 복용한 환자들을 시험군으로 하였다. ALS 임상시험 자료가 모여있는 PRO-ACT database에서 신약의 시험군으로 포함되지 않았던 환자를 외부 대조군으로 하였다(그림1). 10개의 변수를 1:1로 매칭하는 성향점수 매칭방법으로 외부 대조군을 최종적으로 정하였다.

그림1. Selection of PRO-ACT external placebo group

2) 방법
사전지정분석(prespecified analysis)은 MT-1186-A02/A04연구만을 포함하였고, 더 넓은 범위의 환자를 대상으로 한 사후분석(post hoc analysis)은 MT-1186-/A01/A02/A03/A04 연구를 모두 포함하였다. 사전지정분석에 포함된 연구에서는 Edaravoen 복용법이 On/Off dosing regimen과 매일복용 두가지 였기 때문에 두가지를 모두 포함한 복합복용군, On/Off dosing regimen군/ 매일복용군으로 나누어서 평가하였다.
일차 평가변수는 사망에 이르는 기간으로 하였고, 이차 평가변수는 ALSFRS-R점수의 변화로 하였다.

결과

1) 사망까지 걸린 시간 (그림2)
사전지정분석에서 Edaravone 복합 복용군(On/Off dosing regimen + 매일복용)이 대조군에 비해 사망 환자가 적고 (3.8% vs. 17.9%) 생존기간에서 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 사후분석에서도 시험군에서 사망자가 적고 (13.8% vs 32.9%), 7.3개월정도 생존을 연장하는 결과를 보였다.

그림2. Overall survival

2) ALSFRS-R의 변화
사전지정분석에서 Edaravone 복합 복용군(On/Off dosing regimen + 매일복용)이 대조군에 비해 ALSFRS-R의 감소가 통계적으로 유의하게 작았다 (그림3, -8.4 vs -14.1). 사후분석에서도 시험군이 대조군에 비해 ALSFRS-R의 감소가 통계적으로 유의하게 작았다(-10.5 vs -12.9).

그림3. ALSFRS-R total score change over 48 weeks

고찰

사전지정분석과 사후분석에서 edaravone 복용군이 대조군에 비해 사망자 수가 적고 생존기간이 길고 ALSFRS-R의 감소가 작은 것으로 보였다. 이전에 보고된 연구에서 Edaravone의 치료효과는 일관적이지 않았다. 하지만, 이번연구가 이전연구들보다 잘 통제된 대조군을 이용하였기 때문에 결과에 대한 신뢰도가 높다고 볼 수 있다.
이 연구는 Edaravone 경구복용이 ALS환자의 기능감소의 속도를 줄이고 평균 7.3개월 생존기간을 늘이는 결과를 보여주었다.