연구배경

알츠하이머병 (Alzheimer disease, AD) 진단은 2018년 미국 National Institute on Aging and Alzheimer’s Association 에서 제안한 아밀로이드 (amyloid)/타우(tau)/신경변성(neurodegeneration) (ATN) 프레임워크가 표준으로 이 방법은 일반적으로 요추 천자 또는 PET 검사를 통해 수행되는데, 이는 비용이 많이 들고 침습적이며 임상 인프라에 대한 의존도가 높기 때문에 임상영역에서 유효성이 제한적이다. 따라서 AD의 조기진단을 돕기 위한 새로운 접근법의 개발에 대한 요구가 높아지고 있다. 경도인지장애 (mild cognitive impairment, MCI) 및 AD 환자의 진단에 대한 뇌파검사(electroencephalography, EEG) 의 유용성이 기대를 모으고 있는데 EEG 는 비침습적이고 대중적이며 가격이 낮은 장점을 가지고 있기 때문이다.
이 연구에서는 MCI, AD 및 기타 신경퇴행성 치매 환자 (dementia with Lewy bodies; DLB, frontotemporal dementia; FTD, vascular cognitive impairment; VCI) 의 진단에 유용한 EEG 바이오마커를 조사하였고 확인된 EEG 바이오마커가 환자의 인지 저하 및 뇌척수액 (cerebrospinal fluid, CSF) 바이오마커와 어떻게 연관되어 있는지 조사하였다. 또한 기계 학습 접근 방식을 구현하고 환자의 인지 기능(예: mini-mental status examination; MMSE 및 Montreal cognitive assessment; MoCA), 질병 발병 연령(ADO) 및 질환의 경과를 평가하는 데 EEG 바이오마커의 유효성을 조사하였다.

실험 방법

MCI 환자 189명, AD 환자 330명, FTD 환자 47명, VCI 환자 57명, DLB 환자 21명, 건강한 대조군(HC) 246명 등 총 890명이 연구에 참여하였다. 대상자들은 APOE 유전형 분석과 CSF 분석, 그리고 EEG를 시행하였다. EEG 데이터는 델타(1~4Hz), 세타(4~8Hz), 알파(8~13Hz), 베타(13~13~13~8Hz)를 포함한 여러 주파수 구성 요소로 필터링 하였다. 선형 판별 분석(linear discriminant analysis, LDA)과 지원 벡터 머신(support vector machine, SVM)을 사용하여 HC, MCI 및 AD 그룹에 대한 2단계 3단계 분류를 수행하였다. 3가지 분류를 통해 확인된 최적의 EEG 파라미터 특징 중 이러한 EEG 특징이 MCI를 AD 그룹 및 기타 치매 유형(DLB, FTD 및 VCI)과 구별하는 데 사용될 수 있는지 추가로 조사하였다. 또한 각 EEG 특징과 MMSE 점수 및 MoCA 점수, CSF 바이오마커 간의 피어슨 상관관계를 계산하였다 (그림 1).

그림 1.

다음으로, EEG 기반 바이오마커, 인구통계학적 정보, CSF 바이오마커 및 APOE 표현형이 MCI 및 AD 그룹 내 개인의 인지기능 및 질병특징을 얼마나 반영하는지 평가하였다.

결과

후두부 (O1, O2) 의 절대 및 상대 theta PSD, 그리고 두정-후두부 (P4, O1 and O2) 의 Hjorth mobility 가 그룹간, 특히 HC, MCI 및 AD 그룹 간에 두드러진 차이를 보였다. 또한 위의 EEG 특징에서는 MCI/AD 그룹과 DLB, FTD 또는 VCI와 같은 치매 유형 간의 유의미한 차이도 관찰되었다.

그림 3.

HC, MCI, AD, DLB, VCI, FTD를 구분하는 데에 효과적인 EEG 특징은 인지기능 및 CSF 지표와 유의한 상관관계를 보였다. 인지 평가 측면에서 채널 O1, O2 및 P4의 Hjorth 이동성이 MMSE 및 MoCA 점수와 양의 상관관계가 있었고 추정 상관관계 범위는 0.416에서 0.464(모든 p 값 < 0.001) 범위였다. 이는 parieto-occipital 영역의 EEG 신호의 순간변동의 정도가 인지 장애가 있는 환자들의 인지기능과 관련이 있다는 것을 시사한다. 환자의 MMSE, MoCA 점수는 EEG 특성만으로는 중등도의 성능을 보여주었고 CSF-APOE ε4 특성이 EEG 보다 높은 성능을 보여주었고 EEG 와 CSF-APOE ε4 하이브리드 특성이 회귀모델의 예측변수로 가장 높은 예측성을 보여주었다 발병연령과 질환의 경과 역시 위와 같은 양상이었다. (그림 6)

그림 6.

결론

이 연구를 통하여 AD 환자의 CSF 측정 및 인지 기능과 구체적으로 관련된 EEG 바이오마커를 확인하였다. 주로 occipital 영역의 저주파 영역 (theta) power spectrum 변화와 parieto-occipital 영역의 신호 복잡성이 관련되며 기계 학습 접근법을 통해 EEG 바이오마커, CSF/APOE ε4 특성, 환자의 인구통계학적 정보의 조합이 개인의 인지 기능과 질병 진행을 평가하는 데 가장 효과적임을 확인하였다.