보행장애는 파킨슨병의 증상 중 가장 삶의 질을 저하시키는 증상들 중 하나이며, 속도의 감소, 보폭의 감소, 그리고 dual-task walking ability의 감소가 특징적이다. L-dopa를 통한 대증적인 치료를 시도해볼 수 있지만, 어떤 보행증상들은 약제에 잘 반응하지 않으며, 임상경과가 진행할수록 점차 더 심해진다. 파킨슨병의 병태생리로는 여러가지가 제시되나, 신경가소성의 감소도 그 중 하나로 알려져 있다.
트레드밀을 통한 보행훈련이 파킨슨병에서 보행능력을 향상시키는 데에 효과를 보여주었던 연구가 있으며, 또한 반복 경두개 자기자극 [repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS)]도 파킨슨병에서 보행속도를 호전시키는 결과를 보여준 바가 있으나, 트레드밀 훈련과 rTMS는 모두 효과가 크지 않으며 오래 지속되지 못한다고 보고되었다. 이러한 트레드밀 훈련과 rTMS를 함께 적용하였을 때 트레드밀 단독으로 시행하였을 때보다 보행 속도가 더 많이 호전되었다는 보고가 있으나, 장기간의 효과나 기저의 메커니즘은 잘 알려지지 않았다.
rTMS는 흔히 high-frequency rTMS (>= 5Hz)와 low-frequency rTMS (<=1Hz)로 구분하는데, 이 둘의 운동피질 흥분성이나 가소성에 대한 효과는 차이가 있는 것으로 알려져 있다. 이에 저자들은 트레드밀 훈련과 rTMS를 동시에 적용하였을 때, 트레드밀 훈련의 효과를 더 증대시킬 수 있는지 확인코자 임상시험을 진행하였으며, 1Hz와 25Hz로 나누어 low frequency rTMS와 high frequency rTMS중 어떤 것이 더 효과가 좋은지도 비교하고자 하였다.
본 연구는 51명의 약물 용량이 안정적으로 유지되며, 30m를 도움없이 독립적으로 걸을 수 있는 40세에서 70세 사이의 파킨슨병 환자를 대상으로 시행되었다. 환자를 Sham, 1Hz-TT, 25Hz-TT 세 군으로 나누어 양측 일차운동피질에 10분간 각각 600회의 rTMS pulse를 80% resting motor threshold (RMT)로 가한 뒤, rTMS 직후에 30분간의 트레드밀 훈련을 하는 protocol로 진행되었다. 3주간 12차례의 intervention을 한 뒤, 시행 이전과 비교하여 직후, 1개월 후, 3개월 후의 효과를 비교하는 방식으로 진행되었다. Behavioral measure로써 14m fastest walking speed, timed-up-and-go test (TUG) time, dual task-TUG (DT-TUG) time, MDS-UPDRS-III score를 비교하였으며, electrophysiological measure로는 recruitment curve slope (RC slope), cortical silent period (CSP), short-interval intracortical inhibition (SICI)을 비교하였다.
모든 군에서 3개월 경과했을 때보다는 직후에 fastest walking speed에서의 향상을 보였다. 25Hz-TT 군은 직후 14.8cm/s, 1개월 후 18.3cm/s, 3개월 후 13.7cm/s의 속도 향상을 보였다. 1Hz-TT 군은 직후 14.2cm/s, 1개월 후 17.6cm/s, 3개월 후 16.8cm/s 의 속도 향상을 보였다. Sham-TT 군은 직후 4.6cm/s, 1개월 후 8.5cm/s, 3개월 후 0.64cm/s 의 속도 향상을 보였다. 세 군간의 차이를 보았을 때에는 1Hz-TT 군이 직후에 sham 군과 비교하여 향상 폭이 더 큰 경향 (p = 0.070)을 보였으며, 3개월 후에는 sham 군보다 유의하게 더 큰 향상을 보였다. 25Hz-TT 군은 sham 군과 비교하여 intervention 직후와 3개월 후 모두에서 경계선 (p = 0.051)의 향상을 보였다. 25Hz-TT 군과 1Hz-TT 군 간에는 fastest walking speed 향상의 차이가 어떤 시점에서도 관찰되지 않았다.
TUG와 DT-TUG, MDS-UPDRS-III score 모두에서 시간과 군간에 유의한 교호작용을 보였다. 모든 군에서 직후에는 intervention 전과 비교하여 호전을 보였지만, 1Hz-TT 군과 25-Hz TT 군만이 호전을 3개월 후까지 유지했다.
TUG time의 경우 모든 군에서 직후에는 호전을 보였으나, 1Hz-TT군과 25-Hz군에서만 호전이 3개월 후까지 지속되었다. 군간 비교를 하였을 때에는, 25Hz-TT 군은 1개월 후 1Hz-TT 군보다 더 큰 호전을 보였으며, 3개월 후 sham 군과 비교하여 더 큰 호전을 보였다. Dual task TUG와 MDS-UPDRS-III에 있어서, 1Hz-TT와 25Hz-TT는 모든 시점에서 유의한 향상을 보였으나 sham 군은 유의한 향상을 보이지 못했으며, 모든 군에서 DT-TUG시 시행하는 cognitive task의 수행은 차이 또는 악화를 보이지 않았다. 군간 비교를 하였을 때에는, 25Hz-TT 군이 1개월 후 및 3개월 후 sham 군과 비교하여 DT-TUG time의 더 큰 호전을 보였다. 25Hz-TT 군과 1Hz-TT 군 모두 intervention 직후에 sham 군보다 MDS-UPDRS-III의 호전에 있어서 더 큰 효과를 보였다. 25Hz-TT 군은 1Hz-TT 군과 비교하여 직후에 MDS-UPDRS-III 의 호전이 더 큰 경향 (p = 0.056)을 보였으며, 1개월 후 sham 군과 비교하여 유의하게 더 큰 호전을 보였다.
RC에 있어서는 세 군이 모든 시점에서 유의한 차이를 보이지 않았으며, CSP의 경우 1Hz-TT 군과 25Hz-TT 군이 intervention 직후에는 sham과 비교하여 호전을 보였으나 1개월 후, 3개월 후에는 유의한 차이를 보이지 못했다. SICI에서는 유의한 변화나 interaction은 관찰되지 않았으나, 25Hz-TT 군과 sham-TT 군이 직후에 차이가 있는 경향 (p = 0.068)을 보였으며, 1개월 후에는 유의한 차이를 보였다.
Neurophysiological measure와 behavioral measure간의 연관성을 보았을 때에는, 25Hz-TT 군에서는 직후의 SICI inhibition이 클수록 1개월 후 MDS-UPDRS-III의 호전과 연관이 있었으며, prolonged CSP duration이 1개월째의 TUG time 단축과 연관이 있었다. 1Hz-TT 군에서는 prolonged CSP duration이 1개월째와 3개월째의 MDS-UPDRS-III의 호전과 연관이 있었으며, 3개월째의 TUG time 단축과 연관이 있었다. 또한 1개월째의 prolonged CSP는 3개월째의 TUG time 단축과 연관이 있었다. Sham-TT 군에서는 electrophysiological change와 clinical change와의 연관이 관찰되지 않았다.
첫번째로, rTMS를 선행한 트레드밀 훈련은 장기적으로 beneficial effect를 walking performance, complex walking task, motor symptom 모두에 보였다. 두번째로는 1Hz-TT 군과 25Hz-TT 군에서 behavioral measure들이 intracortical inhibition의 증가와 연관을 보였다. 세번째로는 1Hz와 25Hz rTMS는 비슷한 beneficial effect를 보였다. 이러한 것들을 고려하였을 때, 상기 연구는 파킨슨병에서의 rTMS의 치료의 유용성과, 이러한 것이 고식적인 운동치료와 병행되었을 때 더 효과적일 수 있다는 점, 또한 이런 효과가 3개월까지도 지속될 수 있다는 점을 시사하는 연구였다.