연구배경 및 목적

도파민 보충 요법(Dopamine Replacement Therapy, DRT)은 파킨슨병(PD)의 운동 증상 치료의 핵심이지만, 환자 간 반응성은 크게 다르며 일부 환자는 레보도파에 거의 반응하지 않는다. 이러한 변동성은 임상적 관리뿐 아니라 조기·정확한 진단에도 중요한 과제이다. DRT는 주로 흑질-선조체 경로(Nigrostriatal pathway)의 도파민 신호 정상화를 통해 운동 기능을 개선하지만, 중피질·중변연 경로 (Mesocortical·Mesolimbic pathways)등 피질 전반의 “오프타깃(off-target)” 효과도 유발한다. 이는 환자별 반응 차이의 중요한 원인일 수 있다. 이에 본 연구에서는 자기뇌자도(MEG)와 대뇌 도파민 수용체 밀도 아틀라스를 결합하여, 파킨슨병 환자 집단에서 DRT가 피질 베타 활동에 미치는 영향을 도파민 회로와 연결하여 약물반응에 대한 반응성의 차이에 대한 신경생리학적 원인을 규명하고자 하였다.

연구방법

17명의 경증~중등도 PD 환자(Hoehn & Yahr 1–3, 평균 질병 기간 5.3년)와 20명의 건강 대조군을 대상으로 휴지기 MEG를 시행하였다. PD 환자는 약물 중단(off) 및 복용(on) 상태에서, 대조군은 시간 간격을 두고 두 차례 검사하였다. MEG 데이터는 MNE-Python과 dSPM으로 소스 이미징 후 Desikan–Killiany atlas 기반으로 구획하고, Welch 방법과 specparam을 이용해 알파·베타·델타·세타 리드미컬 신호 및 비리드미컬(aperiodic slope) 신호를 추출하였다. ON–OFF 차이 지도를 산출하여 도파민 수용체(D1, D2) 및 수송체(DAT) 아틀라스와 Partial Least Squares (PLS, 부분최소자승회귀)로 정렬시켜 분석하였으며, 통계적 유의성은 공간 순열(5,000회)과 FDR 보정을 통해 검증하였다. 추가적으로, PLS 적재 가중치와 임상 점수(ΔUPDRS-III) 간의 회귀 분석을 수행하였고, 연령·성별·증상 편측성·LEDD를 보정하였다 (Figure 1).

결과

연구에서 PD 환자들은 DRT 투여 후 평균적으로 UPDRS-III 점수가 약 15.65점 감소(약 49% 개선)하며 뚜렷한 임상적 호전을 보였으나, 개인 간 반응 차이가 컸다(range = 25.58% - 72.73%). 신경생리학적으로는 주로 베타 및 알파 리드미컬 활동에서 반응이 관찰되었고, 비리드미컬 신호에서는 반응이 약했다. 특히 베타 활동 반응의 변동성이 가장 큰 영역은 도파민 수용체 및 수송체 밀도가 높은 피질 영역과 겹쳐, 약물 반응성과 도파민 분포 간의 밀접한 연관성을 시사하였다.
연구 결과, 파킨슨병 환자에서 DRT에 따른 베타 리드미컬 반응의 개인차는 도파민 밀도가 높은 피질 영역(특히 하부 전두엽·측두엽)과 공간적으로 정렬되는 양상으로 나타났다 (Figure 2A). 일부 환자에서는 DRT가 해당 영역의 베타 활동을 증가시켰으나, 다른 환자에서는 그렇지 않았다. 이 정렬 효과는 분석 방법에 관계없이 재현되었으며, 델타·세타·알파 리드미컬 반응, 비리드미컬 반응, 또는 노르에피네프린 밀도와는 유의한 연관성이 없었다.
PD 환자에서 도파민성 피질 영역의 베타 리드미컬 활성화가 강할수록 DRT의 임상적 효과(ΔUPDRS-III 개선)는 오히려 낮았으며(Figure 2B), 이는 약물 용량이나 증상 편측성과 무관하게 유지되었다. 이 관계는 ON–OFF 점수 변화에만 특이적으로 나타났으며, ON 또는 OFF 점수 자체로는 재현되지 않았다. 또한 비특이적(체간 중심) 운동 증상과는 연관되었으나, 편측 증상과는 관련이 없었다. 흥미롭게도, 더 영향을 받은 쪽의 반대측 일차 운동피질에서 DRT에 대한 강한 베타 반응이 나타나는 양상이 확인되었다.

결론

PD 환자에서 DRT에 의한 피질 효과는 임상 반응 변동성을 설명하는 중요한 요인으로 생각된다. 체성운동 영역에서의 베타 리드미컬 활성화는 임상 호전과 관련되지만, 도파민성 피질 영역에서의 과도한 활성화는 오히려 임상 반응성을 저해할 수 있겠다. 이는 “온타깃” 흑질-선조체 신호 정상화와 “오프타깃” 중피질 도파민 시스템 과활성화를 구분하는 것이 임상적으로 중요함을 시사한다. 다만 본 연구는 상관적 접근에 기반하므로, 추후 실험적 패다임을 통한 추가적 검증이 필요할 것으로 사료된다.